1701vip黄金城集团 新闻与活动 新闻与活动

研究概述

hjc888黄金城中国官方网站先端工学部生命系统工程系吉田胜副教授； Yuri Taninaga（硕士二年级学生）、Masahisa Orimoto（2023年硕士毕业）、Yoshiho Yamada（2024年硕士毕业）、横滨市立大学研究生院宫本先生、国立健康科学研究所的Maho先生（硕士二年级学生）、Hidetomo Yokoo博士和Yosuke Izumi博士的研究小组创建了三功能平台（*1）具有三种不同类型的反应位点，并开发了一种通过对该分子进行连续点击反应来快速有效地合成PROTAC（靶向蛋白水解诱导化合物）的方法。

点击反应是一系列化学反应，用于快速、特异、高效地组合分子以形成新化合物。 2022年，包括点击化学概念首创者巴里·夏普莱斯在内的三人被授予诺贝尔化学奖，因为点击化学无需复杂的多步骤合成即可轻松且高产率地获得。

在这项研究中，我们成功地使点击反应连续进行（连续点击反应），并通过这种连续点击反应，我们实现了PROTAC（靶向蛋白质降解诱导化合物）的高效合成，这在药物发现领域引起了人们的关注。具体而言，通过与含有VHL E3泛素连接酶配体VH032的炔的CuAAC反应(*2)，以及与EGFR(表皮生长因子受体)配体的SuFEx反应(*3)，我们成功合成了具有EGFR降解活性的PROTAC。此外，当将带有荧光团的硫醇应用于剩余的丙烯酰胺位点时，发生迈克尔加成反应，并且通过连续三个点击反应，证明了三种类型的功能分子的积累。

通过开发模块集成的PROTAC合成方法，现在可以轻松地引入配体位点、调节物理性质的单元等、探针的功能位点等，并有望加速利用该方法的PROTAC探索和药物开发。

此研究结果将于 2025 年 11 月 28 日发布国际学术期刊《日本化学会会刊》在线发表

研究背景

点击反应作为一种可以与多种官能团共存的高效化学反应，广泛应用于药物发现和材料化学。另一方面，PROTAC作为诱导靶向蛋白质降解的下一代候选药物而受到关注，但其合成需要复杂的步骤，结构优化是新药开发和实际应用的主要障碍。

该研究小组之前创建了一种具有叠氮基、炔基和氟化磺酰基三种取代基的平台分子，并开发了一种方法，可以通过该分子上的连续点击反应分三步组装组成分子。

这次，通过将该方法应用于PROTAC合成，我们的目标是开发一种在短时间内组装多个生物活性配体和第三个功能分子的新方法。

研究结果详情

在这项研究中，我们旨在开发一种新的 PROTAC 合成方法，该方法使用包含叠氮基、氟化磺酰基和丙烯酰胺基的三官能平台分子顺序进行三种类型的点击反应。

我们首先将VHL E3泛素连接酶配体VH032转化为炔烃衍生物，并通过CuAAC与平台分子的叠氮基团反应合成了三唑中间体，收率94%。
接下来，通过该中间体的磺酰氟基团与EGFR配体的酚羟基之间的SuFEx反应合成PROTAC。值得注意的是，这些反应选择性地进行，不会损坏 VH032 部分的多个官能团或剩余的丙烯酰胺基团，并且不需要任何保护基团。

利用剩余的丙烯酰胺基团，我们能够通过与含有荧光染料的硫醇的迈克尔加成反应合成荧光标记的PROTAC。

领导这项研究的吉田副教授评论道：“在开发具有多个官能团的分子时，利用保护、脱保护和缩合反应的合成方法的局限性一直是一个主要问题。我们开展这项研究是希望我们一直在积极研究的集成点击化学能够发挥作用。我们希望通过利用这项技术，可以有效地开发药物和其他产品。”

* 这项研究得到了日本学术振兴会科学研究补助金 (23K17920、23H04926) 和旭硝子基金会的支持。

术语

＊1：

三功能平台
具有三种不同类型反应位点的分子。每个反应位点可以进行不同的点击反应。

＊2：

CuAAC反应
使用铜催化剂的叠氮-炔环加成反应。形成三唑环的典型点击反应之一。

＊3：

SuFEx 反应
硫-氟交换反应。磺酰氟基团与苯酚反应形成磺酸酯的高选择性点击反应。

论文信息

杂志名称

日本化学会会刊

论文标题

通过连续点击组装快速合成 PROTAC

作者

Tinaga Yuri、Gaku Orimoto、Maho Miyamoto、Kaho Yamada、Hidetomo Yokoo、Yosuke Demizu、Suguru Yoshida

DOI

101093/bulcsj/uoaf115